Переписка материалистов

Общение между людьми — одна из главных потребностей человека. И вот недавно при удовлетворении данной потребности, а проще говоря, при праздном разговоре нескольких повёрнутых на науке и познании особей, в число которых входят я и Александр Хоцей, набрели на проблему в генетике эмбриогенеза.

Александр сообщил об этой проблеме, обращаясь ко мне. Вот примерные Сашины слова.

Из данных по эмбриогенезу известно, что за образование плаценты плода отвечает «мужской» геном, который ребёнок получает от отца. Следовательно, в «мужском» геноме, в отличие от «женского» генома, полученного плодом от матери, должен присутствовать ген (или гены), ответственные за образование плаценты. Однако «мужской» и «женский» геномы (в виде 23-х хромосом) эквивалентны — за исключением половой Y-хромосомы. Но эта хромосома никак не может быть причастна к формированию плаценты, так как дочерям (зиготе с двумя Х-хромосомами) она не передаётся, а плацента у такого плода (женского типа) всё же образуется. То есть Y-хромосома в данном процессе не участвует.

Возникает парадокс: «мужской» геном эквивалентен «женскому» геному (при исключении из рассмотрения Y-хромосомы), но в случае образования плаценты «мужской» геном должен отличаться от «женского», поскольку только первый ответственен за образование плаценты плода. То есть «мужской» и «женский» геномы всё же должны быть неэквивалентными. Просто антиномия какая-то (а может, даже антимония). И вот этот парадокс требует разрешения, загадка — разгадки, вопрос — ответа, а соловей, так известно — лета.

Но прежде чем приступить (и эхо повторяет за мной «тупить-тупить-тупить») к основной теме, я должен рассказать о некоторых не относящихся к делу напрямую вещах.

Во-первых, в разговоре с Сашей присутствовал ещё один мой приятель, который очень любит править чужие тексты и выкладывать их в интернет. Хобби у него такое (причём он обычно ещё и имя своё скрывает). Учитывая это, я стараюсь тексты писать аккуратно и так, чтобы было понятно третьим лицам. Очень не хочется обнаружить во «всемирной паутине» своё балагурство и краснеть за наскоро набранный текст. А потому я сразу прошу прощения за пережёвывание известного всем и каждому, а также за несколько излишний объём написанного. Если кому-то что-то не нравится, то это вина не моя, а моего безымянного сотоварища, который испортил мой прекрасный слог.

Во-вторых, я считаю, что никогда не вредно прояснить некоторые термины, используемые в тексте. Поэтому остановлюсь ненадолго на этом нудном занятии. Так, понятие «геном», присутствующее в первоначальном вопросе, я буду употреблять в смысле простой количественной совокупности генов клеток организма. А «эквивалентностью геномов» буду обозначать и как их количественную равность, и как функциональную одинаковость. Я имею в виду ситуацию, когда эквивалентные геномы выполняют одну и ту же функцию в клетке. Соответственно, «неэквивалентность геномов» — это наличие генов, различных по их функциям. «Мужской» геном — это набор хромосом со всеми генами, полученными плодом от отца, то есть из сперматозоида, а «женский» геном — набор хромосом, полученный плодом от матери, то есть имеющийся в яйцеклетке. (Надеюсь, термины «сперматозоид», «яйцеклетка», «зигота» и подобные расшифровывать не нужно).

Итак, напомню обнаруженный парадокс:

а) «Мужской» и «женский» геномы (без учёта половых хромосом) — эквиваленты, то есть функционально одинаковы;

б) Для процесса образования плаценты «мужской» геном более значим, чем «женский», то есть в данном случае «мужской» и «женский» геномы неэквивалентны, так как функционально неодинаковы.

аб) «Мужской» и «женский» геномы и эквивалентны (а), и неэквивалентны (б).

Такого безобразия логика допустить не может. Следовательно, одно из утверждений: а) или б) — неверно. Какое же? На это отвечу, как один известный киногерой — Семён Семёнович Горбунков: «Будем искать».

а) Рассмотрим утверждение, что «мужской» и «женский» геномы без половых хромосом являются эквивалентными. Предположим, что данное утверждение неверно. Это значит, что геномы не эквиваленты. А сие можно представить себе в трёх вариантах:

— в указанных геномах разное количество хромосом;

— количество хромосом в том и в другом геномах одинаково, но какие-либо хромосомы разные (по типу различия половых хромосом);

— всё вышеуказанное одинаково, кроме небольшого участка одной из хромосом (разные гены).

Понятно, что первые два случая сразу отметаются, так как никаких различий в количестве или «качестве» «мужских» и «женских» хромосом в геномах не обнаружено. (За исключением опять-таки половых хромосом, которые из рассмотрения исключены по причине отсутствия Y-хромосомы у эмбриона с женским типом генома, но наличия у такого плода плаценты).

Остаётся возможность, что некая область на какой-то хромосоме в «мужском» или в «женском» геномах разные. По сути, тут имеется в виду, что в геномах присутствуют различные по функциям гены.

Чтобы было понятно, ещё раз поясню: я имею в виду не разные аллели (варианты) одного и того же гена, которые функционально одинаковы, но по-разному выполняют данную функцию, а именно различные по функциям гены. То есть в «мужском» геноме имеется ген образования плаценты, а в «женском» его нет (или, как говорят, генетики он «нокаутирован»).

Допустим, что так оно и есть: в «мужском» геноме имеется ген образования плаценты, а в «женском» геноме такой ген отсутствует (нокаутирован, подавлена экспрессия и т.п.). В этом случае плацента образуется (или вообще, или полноценно) только тогда, когда зигота получает именно «мужской» гено́м с ге́ном образования плаценты. Соответственно, плацента не формируется, когда в геноме плода нет гена образования плаценты, то есть «мужской» геном зиготе не передался.

Это вроде бы то, что нам нужно. Но... Тут возникают проблемы, связанные с наследованием такого гена. Уже у первого эмбриона гено́м будет содержать одну хромосому с этим ге́ном, доставшимся от отца, и вторую хромосому без данного гена, которая, понятно, досталась от матери. И если гены будут активированы случайным образом, то в половине случаев беременность окажется полноценной, и у плода сформируется плацента, так как активизирован отцовский ген, а ещё в половине случаев произойдёт выкидыш — по причине неразвитости плаценты из-за отсутствия указанного гена в хромосоме, полученной от матери. Однако на практике такого не наблюдается.

Однако и это ещё не всё. История только начинается. Допустим, сын нормально родился и дожил до половой зрелости. Его гено́м содержит ген образования плаценты только в одной хромосоме, полученной от отца, а в другой хромосоме этого гена нет, поскольку она материнская. То есть в следующем поколении вероятность передачи плоду хромосомы с ге́ном образования плаценты будет уже 25%, так как из четырёх хромосом, которые могут случайным образом передаться зиготе, две (материнские хромосомы) совсем без данного гена, а в отцовском геноме одна хромосома с этим ге́ном, а другая — без. Только одна из четырёх зигот будет «выжившей» с развитой плацентой, а три плода окажутся «мертворождёнными». В третьем поколении сыновей вероятность образования плаценты упадёт до 12,5%.

И так далее. В длинном ряду поколений ген образования плаценты просто исчезнет (вероятность его наличия будет стремиться к нулю). Соответственно, рано или поздно «мужской» и «женский» геномы станут эквивалентными — без гена образования плаценты. Мы, понятно, давно уже вымерли бы с такой системой геномов.

Но, может быть, удастся исправить положение, если допустить доминантность (рецессивность) рассматриваемого гена? Предположим, «нокаутированный» (инактивированный, неработающий, дефектный и т.п.) ген образования плаценты, полученный от матери, является рецессивным, а, соответственно, нормальный (активный, полноценный и т.п.) ген, полученный от отца — доминантный. Тогда данный ген действительно будет работать во всех эмбрионах первого потомства. Но... Как всегда, есть такой противный союз «но». Уже во втором поколении ситуация оказывается иной. Дочь первоначальных отца и матери будет иметь одну хромосому с наличием гена образования плаценты и одну хромосому без этого гена. Доминантность гена обеспечит формирование плаценты в эмбриональном периоде и выживаемость этой дочери. Достигнув возраста деторождения, её яйцеклетка будет иметь доминантный ген образования плаценты, что является эквивалентом мужского генома. И во втором поколении не будет никакого различия между «мужским» геномом и данным дочерним «женским» геномом.

Однако неэквивалентность геномов обнаруживается на практике (а в первичном нашем суждении б) задана). Именно «мужской» геном, полученный от отца, который был в предыдущем поколении сыном, должен быть ответственен за образование плаценты. А «женский» геном, полученный от матери, которая — дочь с наличием доминантного отцовского гена, не должен влиять на образование плаценты. Но раз указанный ген доминантен по данной функции, то влияет на формирование плаценты (назло нам). То есть тут у нас тоже «прокол» (или «прикол»).

Причём такая картина имеет место с любыми (а не только с тем, который рассматривался) отклонениями в функциональной одинаковости. Различия геномов существуют. Это факт. Не зря же для геномов с учётом качественных их различий введён специальный термин — генотип. И различия в генотипах возможны в трёх случаях (я сильно упрощаю в рамках стоящей передо мной цели): различия кратковременные, различия долговременные, но нефункциональные, и различия долгосрочные, хромосомные.

В первом случае различия периодически возникают по тем или иным причинам (мутации, вирусы, горизонтальный перенос и пр.), но данные различия либо закрепляются в геноме обоих родителей, либо со временем исчезают, приводя тем самым к эквивалентности предковых геномов.

Во втором случае различия могут сохраняться продолжительное время, но эти различия не функциональные, а лишь количественные. Так, в нашем случае плацента может быть «лучше» или «хуже» (что это ни значило бы), но она всё же образуется и позволяет плоду развиваться, то есть функция выполняется.

В третьем варианте различия могут быть очень существенными, но передающимися только в виде целой хромосомы. Например, в виде половых хромосом. (На самом деле всё, конечно, гораздо сложнее, но для целей данной заметки, даже то, что я описал, уже слишком подробно.)

В нашем же случае все эти варианты различий геномов не соответствуют действительности. Отсюда следует, что предположение о том, что «мужской» и «женский» геномы эквивалентны — верно.

Перехожу теперь к другому утверждению.

б) Напомню его:

— для образования плаценты «мужской» геном более значим, чем «женский», то есть в данном случае эти геномы неэквивалентны, так как функционально неодинаковы.

Но прежде чем обсуждать это смелое заявление, мне требуется всё же описать процесс оплодотворения и плацентообразования хотя бы в самом общем, простом, кратком, но достаточном виде.

«Жизнь человеческая» начинается с того, что яйцеклетка встречается со сперматозоидами. И один из них проникает в цитоплазму (внутрь) яйцеклетки. Далее в ней образуются два пронуклеуса. (Пронуклеусы /лат. pronucleus от древнегреческого προ «пред» и лат. nucleus «ядро», то есть «предшественник ядра»/ — гаплоидные ядра гамет в составе зиготы — (взято из Википедии)). Первый (из яйцеклетки) я буду называть «женский» пронуклеус, а второй (из сперматозоида) назову, понятно, «мужской» пронуклеус.

«Женский» пронуклеус после внедрения сперматозоида заканчивает процесс мейоза II (деление с образованием гаплоидного (одиночного) набора хромосом) и двигается в сторону мужского пронуклеуса, который начинает расти (сам-то сперматозоид очень маленький, в нём отсутствуют многие белки, необходимые для стандартных ядер), преобразуется в «нормальный» пронуклеус, и также изо всех сил стремится к «женскому» пронуклеусу.

Встретившись (как два одиночества), эти пронуклеусы объединяются, образуя ядро с диплоидным (двойным) набором хромосом, и сразу после этого оплодотворённая яйцеклетка, называемая зиготой, делится на две клетки. Это первое митотическое деление (с формированием диплоидного набора хромосом). Я опускаю множество конкретных процессов и тонкостей, но не могу не отметить того, что у млекопитающих, в отличии от множества других животных, истинная зигота с диплоидным набором хромосом состоит из двух клеток. Причём каждая клетка, будучи отделена, может превратится в эмбрион, а затем в плод и далее в ребёнка, независимо от другой. Например, так рождаются однояйцовые близнецы с собственным хорионом и собственным амнионом. (Число подобных близнецов невелико — примерно 0,25% от общего числа, но всё же они есть). Этот нюанс может пригодиться в дальнейшем.

Далее клетки зиготы многократно делятся внутри так называемой «прозрачной оболочки», которая предохраняет эмбрион от внешней среды. При этом данный «комок» клеток с током жидкости плывёт по маточным трубам в матку. Я опять же опущу весьма интересные, сложные и поучительные процессы дробления, образования бластулы, освобождения от прозрачной оболочки и пр., а сразу перейду к тому, что множество клеток эмбриона (в виде бластоцита, этакой полой сферы) формируют два различных функциональных слоя: трофобласт, то есть наружную сферу, и эпибласт, то есть диск из нескольких слоёв клеток, лежащих внутри, примыкая к одному краю клеток трофобласта.

Эпибласт не представляет в данном случае интереса, так как за образование плаценты ответственны клетки именно трофобласта, поэтому сосредоточу внимание на последнем.

Добравшись до матки, эмбрион соприкасается с её стенкой. Точнее, некоторые клетки трофобласта контактируют с клетками эпителия матки и после обмена химическими веществами клетки трофобласта, делясь и двигаясь, прорастают, проникают в стенку матки, где преобразуются в клетки синцитиального (многоядерного) трофобласта, которые начинают контактировать с кровеносными сосудами матери, активно прорастающими к месту внедрения трофобласта. Затем эмбрион втягивается в ткани матки полностью, ранка на месте проникновения заливается кровью, тромбируется и далее зарастает. Вот и весь процесс, который в данном случае нужно знать.

Откуда же известно, что «мужской» геном ответственен за процесс образования плаценты (активности трофобласта), а «женский» — за развитие эмбриона (активности эпибласта)? Из медицинской клинической картины акушерства и гинекологии.

Давно обнаружен тот факт, что у женщин иногда развивается опухоль матки, которая называется хоринаденома. Гистологические исследования показали, что данная опухоль является не чем иным, как гипертрофированной (чрезмерно увеличенной) тканью плаценты. При этом эмбрион внутри такой плаценты практически отсутствует. Было установлено, что большинство подобных опухолей возникают тогда, когда сперматозоид оплодотворил яйцеклетку без ядра (точнее, пронуклеуса) или с дефектным ядром (пронуклеусом). После проникновения в яйцеклетку пронуклеус сперматозоида удваивался, образуя диплоидное ядро чисто «мужского» типа. Далее зигота, состоящая уже не из двух, как в норме, а всего лишь из одной клетки (помните, я подчёркивал двухклеточность нормальной зиготы и выживаемость каждой их них?), начинает делится и двигаться в сторону матки.

В матке трофобласты прекрасно встраиваются в ткани матки, но отсутствие «женского» генома приводит к тому, что эмбрион не развивается. А вот трофобласт с двойным «мужским» геномом разбойничает по полной. К тому же всё питание в таком случае направляется уже не эмбриону, которого нет, а плаценте. Отсюда и безудержный рост опухоли.

Всё это было показано Jacobs P.A., Wilson C.M. и др. в 1980 году и Ohama K., Kajii T. и др. в 1981 году. Из чего и сделан вывод, что именно «мужской» геном ответственен за плаценту.

Но, может, «женский» гено́м действует не хуже? Рассмотрю и этот вопрос. По сути, размножение без решающей роли мужского генома — это партеногенез, то есть размножение без оплодотворения яйцеклетки. Как известно, подобное размножение имеет место у многих животных. Исключение — млекопитающие, кроме однопроходных, то есть яйцекладущих. Также я не очень уверен в сумчатых — подозрительные они какие-то. Но вроде бы и у них партеногенез не обнаружен. У птиц «девственное размножение» встречается редко, но всё же возможно. У остальных животных, повторяю, партеногенез — обычное дело.

Попытки размножить млекопитающих партеногенетически проводились неоднократно. Опишу один из экспериментов (Surani M.A.H., Barton S.C. 1986). При мейозе II ооцит второго порядка (предшественник яйцеклетки) мыши делится на гаплоидную яйцеклетку и полярное тело, которое потом в норме редуцируется (исчезает). Если на этой стадии подавить отделение полярного тела, то образуется диплоидное ядро из двух «женских» пронуклеусов. Такая зигота, имплантированная в матку, делится, бластулирует, гаструлирует и т.д., вплоть до того, что начинают закладываться хорда, скелет и бьющееся сердце. Однако такой зародыш развивается недолго и на 10-11 день беременности (для мышей — это половина срока) останавливается в развитии и деградирует, приводя к выкидышам. В связи с чем получить здоровую мышь без «мужского» генома учёным пока не удалось.

Кроме того, есть опыты по пересадке пронуклеусов между оплодотворёнными яйцеклетками. (Естественно, всё проделано на мышах. Надо бы им, несчастным, памятник поставить: «Героям борьбы за здоровье человека».) В 1986 году McGrath J. и Solter D. провели опыты по пересадке пронуклеусов. Дело было так: «мужской» и/или «женский» пронуклеус извлекали из только что оплодотворённой яйцеклетки мыши и пересаживали в другую оплодотворённую яйцеклетку другой мыши, из которой удалили один пронуклеус. Так были сформированы зиготы с двумя «мужскими» пронуклеусами, с двумя «женскими» пронуклеусами и с «мужским» и «женским» пронуклеусами, но из разных зигот.

Число пересадок каждого типа зигот было более трёхсот (операции очень травматичны и успешно лишь небольшое число пересадок). Результаты таковы: зиготы с двумя «мужскими» пронуклеусами и зиготы с двумя «женскими» пронуклеусы не выжили вообще. Зиготы с «мужским» и «женским» пронуклеусами из разных зигот выжили в количестве 18 штук. Процент хоть и небольшой (5,2%), но вполне приличный. Причём зародыши с двумя «женскими» пронуклеусами погибали в те же сроки, что и партеногенетические мыши — на 10-11 сутки. А у мышей с двумя «мужскими» пронуклеусами наблюдались опухоли в виде гипертрофированной плаценты.

А ещё очень большой материал даёт наблюдение медиков за пронуклеусами при технологии экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При ЭКО жизнеспособность зигот рутинно оценивают по внешнему виду пронуклеусов. Даже имеются соответствующие стандартные тесты и методики оценок.

Но здесь особенно интересны патологические случаи, когда оплодотворение происходит двумя сперматозоидами или полярное тельце не исчезает. Бывают случаи, когда в зиготе формируется три пронуклеуса. Обычно эти эмбрионы отбраковывают. Но иногда по недосмотру такие эмбрионы всё же имплантируют. В таких случаях беременность протекает, конечно, патологически. Так, если зигота содержит два «женских» и один «мужской» пронуклеусы, то плацента плода недоразвита, а эмбрион слаб. Тут всё обычно кончается выкидышем. Если же в зиготе два «мужских» пронуклеуса и один «женский», то возникает гипертрофированная плацента, а эмбрион превращается в так называемый «пузырный занос», то есть в хаотическую смесь клеток и пузырьков. Его запущенная стадия может преобразоваться в опухоль (хориокарциома).

Таким образом, и эксперименты, и медицинские наблюдения за беременными показывают, что у млекопитающих «мужской» и «женский» пронуклеусы, имея эквивалентные геномы, функционально различны.

Соответственно, изначальный парадокс остаётся в силе. Но только до той поры, пока мы не начнём различать гено́м и пронуклеус. Если же предположить, что геномы эквивалентны, то есть функционально одинаковы, а неэквивалентны именно пронуклеусы, то тогда их функциональное различие и объясняет зависимость формирования плаценты от «мужского» пронуклеуса. И, следовательно, противоречие исчезнет.

Но чем же отличаются гено́м и пронуклеус? «Мужской» пронуклеус образуется из сперматозоида, который включает в себя «мужской» геном. Но этот гено́м находится в сперматозоиде, если можно так выразиться, в «транспортном» состоянии. Он упакован не с помощью «обычных» для ядра гистонов, а посредством иных белков. В цитоплазме же яйцеклетки после проникновения туда сперматозоида его мембрана разрушается, и хромосомы упаковываются с помощью яйцеклеточных белков в состояние, необходимое для деления (тут происходят репликация ДНК, деконденсация хроматина и прочие процессы). Образуется новая мембрана и гусеница превращается в бабочку формируется новый «мужской» пронуклеус. Далее пронуклеусы объединяются, и происходит деление на два диплоидных ядра.

Моя гипотеза состоит в том, что сперматозоид содержит не только геном, но и ещё какой-то фактор, который и активирует трофобласт для формирования плаценты. При сперматогенезе (то есть в процессе «созревания» сперматозоида) образуется множество разнообразных (правда, не столь разнообразных и многочисленных, как при овогенезе) веществ, и гипотетическим фактором может оказаться любое из них.

Например, известно, что различаются метилирование ДНК в геноме спермия и в геноме яйцеклетки. Имеются также различные мРНК, который вступают в дело уже при развитии эмбриона. Кроме того, в сперматозоиде находятся особые белки типа протаминов или специфических гистонов, а также бидины и пр. Любой из них может быть искомым фактором.

Если я прав, то гипотетический фактор передаётся от «мужского» пронуклеуса (сперматозоида) и присутствует в дальнейшем в необходимом количестве либо в цитоплазме яйцеклетки, либо во вновь образующихся ядрах зиготы. В зиготах с ядрами, образованными лишь из «женских» пронуклеусов, этого фактора нет, так как яйцеклетка изначально его не имеет. Он присутствует только в сперматозоиде. В зиготах же с ядрами, сформированными из двух «мужских» пронуклеусов, этого фактора слишком много, поскольку он получен от двух сперматозоидов. Отсюда и все беды эмбриона. Как говаривал Гиппократ на наших с ним прогулках: «Всё хорошо в меру».

Кроме того, и в яйцеклетке наверняка имеется куча своих внегеномных факторов, ответственных уже не за плаценту, а за эмбрион. То есть при формировании сперматозоидов в них образуется внегеномный фактор (факторы) образования плаценты, а при созревании яйцеклетки образуется иной фактор (факторы), ответственный за развитие зародыша. Таким хитрым образом плацентарные млекопитающие и ушли от партеногенетического размножения.

Конечно, моё предположение может быть подтверждено только после того, как будет обнаружен сам данный гипотетический фактор. (Чем, как мне кажется, никто не озабочен. Ведь под это вряд ли можно получить грант).

В моём предположении интересно ещё и то, что функциональное различие «мужского» и «женского» геномов заключается в конечном счёте в наличии половых хромосом: Y и X. Только тут происходит влияние не прямое, не непосредственное, а через организм.

Y-хромосома ответственна за половой диморфизм, то есть за формирование особи по мужскому типу. Что, в свою очередь, ведёт к выработке сперматозоидов, а не яйцеклеток. И уже в само́м сперматозоиде, в отличие от той же яйцеклетки, содержится указанный гипотетический фактор, ответственный за формирование плаценты. То есть половые хромосомы посредством организмов контролируют формирование плаценты и развитие зародыша. При этом непосредственно в процессе образования плаценты они (и гено́м, их содержащий) не участвуют и, соответственно, могут передаваться и сыновьям, и дочерям. Но их геномы при этом эквивалентны.

В общем, моя задача состояла в том, чтобы разбить «парадокс» на части, уничтожить «пара» и оставить лишь «докс». С чем я, надеюсь, справился. По крайней мере показал, что обнаруженное Сашей противоречие — мнимое и ликвидируется гипотезой о внегеномном факторе плацентообразования, находящемся в сперматозоиде. Ну а поиск этого конкретного фактора я оставляю неблагодарным, но любимым потомкам.